© Copyright Menno Schilthuizen Eindeloos wachten op de prik tegen aids De aids-epidemie blijft om zich heen grijpen. Een vaccin zou uitkomst bieden, maar na vijftien jaar onderzoek is dat er nog steeds niet. Waarom duurt het toch zo lang? MENNO SCHILTHUIZEN (Oorspronkelijk verschenen in Intermediair, 2 oktober 1997.) Belofte maakt schuld. Tijdens een openbare toespraak deed de Amerikaanse president Bill Clinton dit voorjaar een opmerkelijke toezegging. 'Binnen tien jaar moeten we een vaccin tegen aids hebben', zei hij, en hij vergeleek zichzelf met zijn voorganger Kennedy, die met net zo'n deadline binnen recordtijd mensen op de maan had weten te krijgen. 'Een nieuw doel in het tijdperk van de biologie', noemde Clinton het, 'de eerste grote triomf van de eenentwintigste eeuw!' Clintons topwetenschappers voelden zich een stuk minder heroïsch. Ze hadden het allemaal al eens eerder gehoord. In 1984, de prehistorie van het aids-onderzoek, hadden ze nog monter verklaard binnen drie jaar een vaccin gereed te hebben. Maar naarmate de tijd vorderde en de resultaten uitbleven, werden de gezichten langer en de dag van de verlossing werd steeds verder in de toekomst geprojecteerd. Het dieptepunt kwam drie jaar geleden, toen de Amerikaanse overheid uiteindelijk besloot een aantal geplande grootschalige 'veldproeven' met experimentele vaccins geen doorgang te laten vinden, vanwege de hoge kosten en de verwachte negatieve resultaten. Bovendien is het hele vaccinonderzoek de laatste jaren een beetje op de achtergrond geraakt door de onverwacht rasse schreden waarmee het geneesmiddelenveld voortgang boekte. Met geavanceerde cocktails van virusremmende medicijnen kan de levensverwachting van een met hiv geinfecteerde patiënt inmiddels behoorlijk opgerekt worden. Zolang het virus niet resistent wordt tegen dit geweld, lijkt het erop dat je met aids oud kunt worden--mits je bereid bent je neer te leggen bij een zware, nauwgezette en levenslange kuur van dure medicijnen. En in dat laatste zit hem de kneep. Negentig procent van de naar schatting 25 miljoen mensen die op dit moment met hiv besmet zijn, woont in arme landen en zal de medicijnen nooit kunnen betalen. Want een beetje aids-kuur kost al gauw dertigduizend gulden per jaar. Mede daardoor zullen medicijnen de verspreiding van de ziekte nooit een halt kunnen toeroepen. 'Het is prachtig, die vooruitgang', zegt viroloog Jaap Goudsmit van het Academisch Medisch Centrum in Amsterdam, 'maar vooral voor het Westen. Het effect op het verloop van de epidemie is nul. Daarom moet dat vaccin er komen, hoe dan ook.' En dat verloop is dramatisch. Dagelijks komen er bijna tienduizend nieuwe aids-infecties bij. In Afrika richt het virus een slachting aan. Aids-experts kijken met angst en beven naar landen waar de epidemie net begint. In sommige delen van Thailand bijvoorbeeld, waarin 1988 nog maar enkele gevallen van aids bestonden, is het infectieniveau nu tien procent. In China zijn op dit moment naar schatting al een miljoen mensen geïnfecteerd. Ook in India, Zuid-Afrika en Oost-Europese landen klimmen de grafieken schrikbarend. Een vaccin zou miljoenen levens kunnen redden en een nauwelijks te becijferen economische schade voorkomen. Te weinig bekend over aids Waarom gaat het dan toch zo langzaam? John Moore, onderzoeker bij het toonaangevende Aaron Diamond Aids Research Center in New York, is er erg eerlijk over: 'We weten te weinig over hiv, we weten te weinig over hoe ons immuunsysteem werkt en we weten te weinig over de interactie tussen die twee.' Toch telt de lijst met mogelijke vaccins inmiddels al zo'n dertig typen, variërend van producten waarmee al flink wordt geëxperimenteerd tot wilde plannen waar niemand zich aan durft te wagen. Allemaal gaan ze uit van het principe dat het immuunsysteem vóór de infectie al kennismaakt met de ziekteverwekker en afweerstoffen begint te produceren. Als het virus later probeert het lichaam binnen te dringen, binden deze antilichamen zich onmiddellijk aan het virus en doden het. Een veelgebruikte strategie is om het afweersysteem voor te bereiden op een enkel manteleiwit, een eiwit dat aan de buitenkant van het virus zit. Het vaccin tegen hepatitis B, dat een paar jaar geleden op de markt werd gebracht, werkt bijvoorbeeld zo. Ook voor hiv zijn zulke vaccins ontwikkeld, meestal gebaseerd op het manteleiwit gp120. Vijf jaar geleden, toen gp120-vaccins voor het eerst werden getest, leken ze veelbelovend. Mensen en apen die ermee waren ingeënt produceerden antilichamen waarmee laboratoriumstammen van hiv gedood konden worden. Maar het enthousiasme werd getemperd toen een jaar later bleek dat hetzelfde niet gold voor hiv-stammen die direct uit hiv-geïnfecteerden kwamen. En twee jaar geleden werd bekend dat verschillende vrijwilligers, door de bedrijven Biocine en Genentech ingeënt met hun gp120-vaccins om de veiligheid ervan te testen, sindsdien toch met hiv geïnfecteerd raakten. John Moore is dan ook niet onder de indruk van dit type vaccins. Jaren geleden al schreef hij samen met Roy Anderson van de Universiteit van Oxford een opiniestuk in Nature waarin hij bezwaar uitte tegen de grote, zogenoemde 'fase-III-proeven'--experimenten om de werkzaamheid te testen - die met gp120 zijn gepland. En sindsdien is hij alleen maar gesterkt in zijn mening: 'Al die gp120-vaccins zijn waardeloos', moppert hij door de telefoon. 'Ze kunnen wat mij betreft de prullenbak in en ik vind niet dat ze er fase-III-experimenten mee moeten doen. Het is zonde van de moeite en het geld. Maar ze zullen hun plannen toch wel doorzetten, ben ik bang.' Moore's collega Michael Lee van het Massachusetts General Hospital is aanmerkelijk milder gestemd over gp120. En dat heeft, verzekert Lee, niets te maken met het feit dat hij een van de mensen is die de gp120-aanpak hebben ontwikkeld. 'Ik vind niet dat je in zijn algemeenheid kunt zeggen dat gp120 niet werkt', zegt hij. 'Misschien dat bepaalde versies van het vaccin minder goed zijn, maar andere zouden best kunnen werken. Tegen al die mensen die zeggen dat gp120 niet deugt zou ik willen zeggen: hebben jullie iets beters dan?" Gevaccineerde apen Ronald Desrosiers, een viroloog van Harvard Medical School, denkt zeker dat hij iets beters heeft. Zes jaar geleden infecteerde hij vier resusapen met het apenequivalent van hiv, nadat hij ze eerst had gevaccineerd met een verzwakte vorm van hetzelfde virus. Een tweede groep apen kreeg geen vaccinatie. De gevaccineerde apen leven nog steeds, terwijl de dieren uit de controlegroep allang dood zijn. Desrosiers maakte zijn vaccin door het zogenoemde nef-gen uit het virus te verwijderen. Imiddels is bekend dat dit gen ervoor verantwoordelijke is dat hiv zich in de cellen kan verschuilen. Normaal gesproken hebben cellen zogenoemde MHC-moleculen op hun buitenkant, waaraan het afweersysteem kan zien of de cel geïnfecteerd is of niet. Uit onderzoek van het Pasteur instituut in Parijs bleek vorig jaar dat nef ervoor zorgt dat de MHC moleculen hun werk niet goed meer doen. Desrosiers' kreupele virus zorgde er blijkbaar voor dat er een heel leger killercellen gemobiliseerd werd, waarna de tweede, 'echte' infectie geen kans kreeg. Op zichzelf is die aanpak niet nieuw. Pokken zijn inmiddels de wereld uit dankzij een speciaal, 'kreupel' pokkenvirus dat als vaccin dienst doet. Veel aids-onderzoekers geloven dan ook dat kreupele aids-virussen de toekomst hebben. Maar de grote angst is dat het virus-vaccin op de een of andere manier zal 'herstellen' tot een agressief, ziekmakend virus--een risico dat niet speelt bij de gp120-vaccins, omdat daarbij slechts één eiwit wordt ingespoten. Wie zou het aandurven om iemand te injecteren met een levend aids-virus, ook al is het verzwakt? Michael Lee in ieder geval niet. 'Ik zou mezelf altijd eerst afvragen: zou ik het op mezelf gebruiken? Op mijn vrouw of mijn kinderen? Zo niet dan zou ik het ook nooit toepassen op iemand anders, want je kent de consequenties niet.' Ook Linda Gritz, onderzoekster bij Therion Biologics, het bedrijf dat licentiehouder is van het nef-loze vaccin van Desrosiers, ziet de problemen ervan in. 'We hebben er voorlopig geen plannen mee', zegt ze, 'vanwege de veiligheidsoverwegingen.' Uit de lucht gegrepen zijn die overwegingen niet, want al drie jaar geleden werd ontdekt dat het nef-loze virus van Desrusiers spontaan kon terugmuteren naar de letale vorm. En in 1995 bleek bovendien dat zelfs zonder zo'n terugmutatie bepaalde apen ziek werden van het vaccin. Inmiddels zijn verschillende laboratoria, waaronder dat van Goudsmit in Amsterdam, driftig op zoek naar trucs om het virus zo te manipuleren dat het absoluut onschadelijk wordt--en blijft. 'Als je dat voor elkaar zou kunnen krijgen, is dit de aantrekkelijkste oplossing, omdat je waarschijnlijk de beste bescherming krijgt', zegt Goudsmit. 'Maar het veiligheidsrisico zou wel eens onoverkomelijk kunnen zijn.' Duur en onpraktisch Vandaar dat, met name in Amerikaanse laboratoria, sinds kort wordt geëxperimenteerd met nog een andere methode, waarbij geen eiwit, en ook geen kreupel virus wordt ingespoten, maar een beetje erfelijk materiaal (DNA) van het virus. De bedoeling van dergelijke 'DNA-vaccins' is dat het erfelijk materiaal van het virus de gastheer aanzet tot het maken van viruseiwit, waartegen diezelfde gastheer vervolgens antilichamen maakt. En in dierexperimenten blijkt het nog te werken ook. Althans: een beetje. Hoe het komt is niet precies bekend, maar DNA-vaccins geven de afweer hooguit een klein zetje. Om echt een goede afweer te krijgen, is het nodig om één en zes maanden na de DNA-prik een booster met viruseiwit in te spuiten. Groot voordeel van deze methode is dat hij 'hartstikke veilig' is, zegt Goudsmit, omdat er geen greintje levend virus aan te pas komt. Maar de methode is, vooral in de Derde Wereld, onpraktisch. Bovendien dreigt zo'n drietraps-vaccin veel te kostbaar te worden. 'Het lijkt er dus op dat we twee methodes krijgen die werken', zegt Goudsmit. 'De een is te onveilig en de andere te duur.' Wellicht dat sommige landen uiteindelijk noodgedwongen voor de onveilige variant zullen kiezen. Goudsmit: 'Maar het debat daarover wordt op de verkeerde plaats gevoerd, namelijk in het Westen. We moeten de know-how over vaccins kweken in de landen waar de epidemie het hardst toeslaat. Dáár moet het risico afgewogen worden. Kan best zijn dat ze dan zeggen: "Jongens, dat geklets over veiligheid is fijn, maar het zijn onze mensen die sterven."' Genetisch variabel De veiligheid is overigens niet de enige kopzorg in het vaccinonderzoek. 'Een ander probleem is nog steeds dat hiv zo ontzettend variabel is. Er zijn inmiddels negen 'subtypen' van het virus beschreven, die soms wel dertig procent verschillen in hun genetisch materiaal. Zelfs binnen één subtype worden soms weer aparte varianten onderscheiden. De kans bestaat dat vaccins wel tegen het ene, maar niet tegen het andere subtype beschermen. Volgens Patricia Fultz van de Universiteit van Alabama is dat een reële mogelijkheid. Fultz hoopt binnenkort de resultaten te publiceren van experimenten waarbij ze chimpansees injecteerde met subtype B. Deze apen worden niet ziek van hiv, zodat hun immuunsysteem blijft werken. Vervolgens injecteerde ze de dieren met subtype E. Dit bleek zich probleemloos in de chimps te kunnen vestigen, ondanks hun besmetting met subtype B. Fultz: 'Als een levend virus al geen bescherming geeft tegen infectie met een ander subtype, wat kun je dan verwachten van een vaccin?' Fultz merkte overigens wel dat de mate van bescherming afhing van de wijze van toediening. 'Toen we het tweede virus injecteerden, zagen we helemaal geen bescherming: Vervolgens hebben we het ook rectaal of vaginaal toegediend, en dan zie je een zekere mate van bescherming. Dus misschien is het makkelijker een vaccin te ontwikkelen dat beschermt tegen seksueel overgedragen hiv dan tegen besmetting via naalden.' Het variabiliteitsprobleem speelt ook een rol bij de geplande, controversiële fase-III-proeven met gp120-vaccins, die op stapel staan in Thailand. De gebruikte vaccins zijn gebaseerd op het subtype B, dat in de VS en Europa het meest algemeen is. Ditzelfde subtype komt ook in Thailand voor, tot voor kort vooral bij drugsgebruikers. Maar volgens sommigen is het Thaise subtype B verschillend van het westerse. En tot overmaat van ramp rukt ook het totaal andere subtype E in Thailand op. Fultz: 'Ik heb er niet veel hoop op dat dat vaccin daar ooit zal werken.' Toch blijft ze optimistisch. 'Gelukkig komt er de laatste paar jaar weer meer geld beschikbaar voor vaccinonderzoek. Die trend lijkt door te zetten. Maar Clintons belofte van een vaccin binnen tien jaar? Dat gaat moeilijk worden. Vijftig procent kans, zou ik zeggen.'