© Copyright Menno Schilthuizen Wordt het nog wat met gentherapie? Gentherapie maakte vijf jaar geleden een vliegende start. De verwachtingen waren hooggespannen. Inmiddels is het enthousiasme danig getemperd. Er is nog geen patiënt genezen. Was het dan alleen maar hype? MENNO SCHILTHUIZEN (Oorspronkelijk verschenen in Intermediair, 23 februari 1996; en Intermediair België, 2 april 1996.) 'Het is bijna een soort vakantie', zucht Sean Conroy, 'als je weet dat gentherapie er gaat komen en je zelf niet meer hoeft te vechten.' Sean is taaislijmziekte-patiënt. Hij doet zijn uitspraak in de documentaire The Gene Race, die de BBC op 3 februari uitzond. Aan het slot van de documentaire zien we hoe hij, twee jaar nadat de eerste opnames werden gemaakt, ten grave wordt gedragen. De wetenschappelijke ontwikkelingen bleken zich niet zo snel te voltrekken als de 21-jarige Sean had gehoopt. De tak van geneeskunde die gentherapie heet, werd geboren op 14 september 1990. Op die dag werd in de National Institutes of Health (NIH) van de Verenigde Staten een 4-jarig meisje behandeld met genetisch gemanipuleerde witte bloedcellen. Ashanti DeSilva leed aan ADA-deficiëntie, een zeldzame erfelijke ziekte, veroorzaakt door een kapot gen. Dit gen produceert normaal gesproken ADA, een essentieel enzym voor het immuunsysteem. De ADA-deficiëntie maakt de patiënt extreem vatbaar voor infecties. Kort gezegd kwam de gentherapie die Ashanti ontving op het volgende neer: artsen namen haar wat bloed af, stopten een gezond ADA-gen in de witte bloedcellen en spoten de behandelde bloedcellen weer bij haar in. De bedoeling was dat de bloedcellen die het gezonde gen hadden opgenomen, zouden gaan werken als een normaal functionerend immuunapparaat. De proef was de eerste toepassing van een techniek die, zo hoopte men, een remedie zou worden tegen bepaalde erfelijke ziekten en wellicht ook tegen AIDS en kanker. Op de schommel 'Het experiment ging goed', schrijft een van die gentherapie-pioniers, W. French Anderson, vijf jaar na dato in Scientific American. 'Ze is nu, van een klein meisje in quarantaine, dat altijd ziek was en alleen buiten de deur kwam om naar de dokter te gaan, veranderd in een gezond, sprankelend kind van negen, dat houdt van het leven en alles kan doen.' En inderdaad, de foto's in het artikel (Ashanti op de schommel, Ashanti in het park) spreken boekdelen. Metingen drie jaar na de behandeling toonden aan dat zo'n vijftig procent van Ashanti's witte bloedcellen inmiddels het gezonde gen dragen. Maar het succes met Ashanti is niet representatief voor alle proeven op patiënten. Kort nadat Ashanti haar eerste injectie ontving, werd dezelfde behandeling gestart met een tweede ADA-patiëntje. Bij haar ging het allemaal wat minder vlot: na drie jaar was nog niet één procent van haar witte bloedcellen genezen. En ook bij andere proeven sindsdien blijven de resultaten mager. Het is zelfs van Ashanti niet zeker of ze echt is genezen. Dat komt doordat alle ADA-patiënten die gentherapie hebben ondergaan, tegelijkertijd ook worden behandeld met een enzympreparaat, PEG-ADA geheten. PEG-ADA doet het werk dat het ADA-enzym eigenlijk had moeten doen. 'Het is een therapie die parallel met de gentherapie is ontwikkeld', vertelt Dinko Valerio, hoogleraar gentherapie aan de Leidse universiteit. 'En het enzympreparaat blijkt erg goed te werken, dus gentherapie wordt altijd toegepast in de achtergrond van die behandeling. Het wordt niet ethisch geacht om die patiënten de PEG-ADA te onthouden.' Gevolg is wel dat het onduidelijk blijft waaraan Ashanti haar gezondheid te danken heeft: aan gentherapie of aan PEG-ADA. Toch is het geval-Ashand een eigen leven gaan leiden als gentherapie-success story. Eind vorig jaar verscheen ze voor de wetenschapscommissie van het Amerikaanse Huis van Afgevaardigden. Volgens het tijdschrift Science verklaarde de commissievoorzitter na afloop dat ze 'het levend bewijs was dat er zich een wonder had voltrokken'. Een houding die kenmerkend lijkt voor het enthousiasme waarmee gentherapie in de Verenigde Staten is ontvangen. Windhandel 'The birth of a Megamarket', zo beloofde het blad Fortune in mei van het vorig jaar. Gentherapie-onderzoek kost veel geld, maar kan uiteindelijk ook veel geld opleveren. 'Het is uiteindelijk een medicijn', zegt Valerio, 'dus is het logisch dat biofarmaceutische bedrijven zich ermee gaan bemoeien.' Volgens Valerio, die zelf mede-oprichter en algemeen directeur is van het bedrijf IntroGene in Rijswijk, is dat ook noodzakelijk, omdat universiteiten de benodigde investeringen niet kunnen opbrengen. 'Bedrijven kunnen met venture-capital investeringen doen die uiteindelijk leiden tot het uitvinden van geneesmiddelen en het openen van hele grote markten. De ontwikkeling van zo'n medicijn brengt waardevermeerdering met zich mee die in de eerste jaren niet naar buiten komt als winststroom, maar die wel te zien is aan de koers van de aandelen.' En inderdaad schieten in Amerika de gentherapiebedrijfjes momenteel als paddestoelen uit de grond, met namen als Ingenex, Targeted Genetics en Somatix Therapy. Joost Verhaagen, een gentherapieonderzoeker bij het Nederlands Instituut voor Hersenondenoek in Amsterdam, is niet onder de indruk. 'Je ziet in Amerika veel jonge onderzoekers met elkaar besluiten kleine bedrijfjes te beginnen. En die bedrijfjes worden dan, nadat ze een paar jaar know-how hebben opgebouwd, doorverkocht aan grotere bedrijven. Daar is op zich niets tegen, maar bij het publiek kan wel de indruk ontstaan van "Goh, als iets geld opbrengt, dan moet het echt wel wat zijn".' Windhandel dus? Verhaagen: 'In de Herald Tribune stond laatst een stuk met de kop Gene Therapy Oversold. Daarin werd uitgelegd dat er een hele hype is rond gentherapie. Het is nog niet zo dat er behandelingen op de markt komen die het resultaat zijn van gentherapie-onderzoek. Je zou het zelfs nog sterker kunnen zeggen: moleculair-biologisch onderzoek betaalt zich nog niet af in de vorm van geneesmiddelen. Maar dat is niet iets dat je de moleculair biologen kunt verwijten. Er is een breed scala van fundamenteel onderzoek nodig voor de ontwikkeling van gentherapie.' Toch vonden de National Institutes of Health vorig jaar dat het tijd werd iets te ondernemen. Jaarlijks subsidieert, dit Amerikaanse overheidsorgaan gentherapie-onderzoek met een slordige tweehonderd miljoen dollar. Zo'n driekwart daarvan wordt besteed aan klinische proeven (proeven op echte patiënten), vaak nog vóór alle technische problemen met een bepaalde toepassing zijn opgelost. Reden voor NIH-directeur Harold Varmus om een panel van veertien wetenschappelijke zwaargewichten bijeen te roepen, om het veld eens secuur door te lichten. Valse hoop Afgelopen december kwam de commissie met haar rapport naar buiten. En de kritiek was niet mis. Gentherapeuten en hun sponsors wekken de indruk dat 'gentherapie verder ontwikkeld en succesvoller is dan eigenlijk het geval is'. Onderzoekers laten zich verleiden door commerciële belangen en kiezen voor snelle, slecht doordachte klinische proeven in de hoop vlug resultaten te behalen, terwijl het fundamentele wetenschappelijke onderzoek wordt verwaarloosd. Bovendien, zo waarschuwde de commissie, kunnen patiënten hierdoor valse hoop krijgen, doordat de indruk wordt gewekt dat een behandeling binnen handbereik zou liggen. Volgens Valerio waren die conclusies open deuren. `Het zijn ook typisch Amerikaanse problemen. Zoals je vaker ziet zijn we hier in Europa wat meer down-to-earth. We kijken wat rustiger tegen de problematiek aan en we hebben ook een wat langere adem met het doen van onderzoek. In Europa wordt gentherapie op dit moment in vijf landen, waaronder Nederland, in de kliniek toegepast. En ik vind dat de manier waarop dat hier gebeurt, veel meer recht doet aan wat het eigenlijk moet zijn, namelijk: een verlengstuk van het laboratoriumonderzoek. En wat die valse hoop betreft: ik durf te beweren dat dat een situatie is die we in Europa niet hebben gehad. Hier zijn zowel de patiëntenverenigingen als de wetenschappers altijd heel goed op de hoogte geweest van de beperkingen.' Aan deze kant van de oceaan zijn er ook beslist niet zulke grote bedragen mee gemoeid. Verhaagen schat het overheidsaandeel in ons land op 'tussen de twee en drie miljoen' en zelfs dat zou een overschatting kunnen zijn, want volgens E.C. Klasen van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO), die een groot deel van het overheidsbudget voor wetenschap verdeelt, besteedt NWO jaarlijks 'hooguit een miljoen' aan gentherapie-onderzoek. Hoewel hij toegeeft dat 'het soms moeilijk is te zeggen waar gentherapie begint en waar het ophoudt'. Ook de collectebusfondsen, die in ons land de financiering van een deel van het medisch onderzoek voor hun rekening nemen, hebben nog weinig kaas gegeten van gentherapie. Verhaagen vermoedt dat zij daar nauwelijks geld aan uitgeven. 'Ik heb een subsidieaanvraag ingediend bij het Prinses Beatrixfonds, maar die vonden het te ver van hun bed'. K.W. van de Poll, algemeen directeur van het Koningin Wilhelminafonds, laat eveneens weten op dit moment geen gentherapie-onderzoek te subsidiëren. 'Voorlopig stellen we ons zeer terughoudend op, hoewel ik me kan voorstellen dat we in de toekomst bepaalde projecten zullen gaan steunen.' DNA-koeriers Waarom verlopen de ontwikkelingen bij gentherapie zo moeizaam? Het principe is toch eenvoudig: je stopt extra DNA in de cellen van een patiënt en dat DNA helpt vervolgens bij de genezing. In het geval van een erfelijke ziekte corrigeer je de functie van een kapot gen, in het geval van kanker of AIDS maak je bepaalde cellen kwetsbaarder zodat ze met medicijnen of door het immuunsysteem van de patiënt gemakkelijker op te ruimen zijn. Het grootste probleem zit hem in de allereerste stap: hoe smokkel je therapeutisch DNA een lichaamscel binnen? Sinds het prille begin van het vakgebied zijn onderzoekers ervan overtuigd geweest dat virussen de aangewezen DNA-koeriers waren. Virussen doen immers niets anders dan DNA cellen transporteren: hun eigen DNA namelijk. Een virus plant zich voort door een cel binnen te dringen en deze cel vervolgens te dwingen haar DNA ontelbare malen te kopiëren. Als gentherapeuten dus een gen in het virale DNA inbrengen, zal het met het virus de cel binnenkomen en daar zijn taak kunnen uitvoeren. Virussen zijn ideale vectoren, om in het jargon te blijven. Maar virussen zijn natuurlijk geen goedaardige organismen. Ze planten zich voort ten koste van hun gastheer. Om te voorkomen dat gentherapie uitloopt op een virusinfectie, worden de vectoren 'genetisch gecastreerd': de genen die verantwoordelijk zijn voor de voortplanting van het virus, worden verwijderd. Hoge doses De eerste gentherapeuten gebruikten retrovirussen. Dit type virus heeft als voordeel dat het vector-DNA wordt opgenomen door het DNA van de cel en dus permanent aanwezig blijft. Nadeel is dat retrovirussen zich alleen graag nestelen in actief delende cellen, zoals tumorcellen. Wil je organen bereiken die niet bestaan uit delend weefsel, dan is dit type vector ongeschikt. Een type dat wèl in alle soorten cellen terechtkomt, is het adenovirus. Probleem hiermee is dat het niet binnendringt in de chromosomen van de cel, en dus maar tijdelijk aanwezig is. Gentherapie met een adenovirus als vector moet dan ook regelmatig herhaald worden. Bovendien moet het in hoge doses worden toegediend om effectief te zijn. En bij zulke hoge doses ontstaat vaak een immuunrespons: het immuunsysteem van het lichaam reageert, er ontstaat een ontsteking en de vectoren worden uitgeschakeld. Bijna alle klinische proeven met de behandeling van taaislijmziekte moesten worden stopgezet nadat de patiënten acuut reageerden op het adenovirus. Latere herhaling van zo'n behandeling heeft ook geen zin, want het immuunsysteem 'onthoudt' welk virus er was binnengedrongen en zal bij een volgende injectie onmiddellijk een afweerreactie op touw zetten. Een dergelijke immuunreactie vormt een van de grootste problemen waar gentherapie zich momenteel voor geplaatst ziet. De meningen zijn verdeeld over de vraag of dit obstakel ooit uit de weg geruimd zal kunnen worden. Valerio denkt van wel: 'Daar kun je een heleboel aan doen. Wij zijn heel actief bezig om adenovirussytemen te maken die die problematiek verminderen.' Verhaagen is minder zeker van zijn zaak. 'We hebben op dit moment nog geen kant en klaar antwoord op de afweer. Er zijn wel ideeën over, maar het zal allemaal door trial-and-error ontdekt moeten worden.' Sommige onderzoekers wachten dat niet af en zoeken hun heil in niet-virale vectoren, zoals liposomen. Deze microscopisch kleine vetbolletjes - bekend uit de reclames voor huidcrèmes - kunnen versmelten met de buitenkant van een cel. DNA in het liposoom wordt zo ook de cel binnengelaten. In theorie zijn liposomen ideale vectoren: breed inzetbaar en zonder immuunreactie. Maar echt goed werken doen ze nog niet. 'De efficiëntie is vele orden van grootte lager dan bij het virussysteem', denkt Valerio. Omdat alle lijnen van onderzoek op problemen stuiten, ontstaat onder onderzoekers een felle discussie over welke weg bewandeld moet gaan worden. Verhaagen: 'Op een gegeven moment zeggen wetenschappers van: Oh, dat is iemand die niet in virussen gelooft!' Valerio denkt dat die polarisatie niet zal doorzetten. Hij ziet onderzoekslijnen naar elkaar toegroeien. 'Mensen zijn nu bezig om viruselementen vast te knopen aan nietvirale vectoren, om zo de efficiëntie te verhogen.' Een visie die Verhaagen voorlopig omschrijft als 'futuristisch'.